Furosemide en falla renal aguda

¿Usas rutinariamente furosemida en falla renal aguda oligúrica?, ¿conoces su farmacología?, te invito a leer el resumen del siguiente artículo.

K. M. Ho, BM Power. Benefits and risks of furosemide in acute kidney injury. Anaestesia, Volume 65, Issue 3 March 2010. Pages 283–293

La lesión renal aguda (LRA) es una condición médica grave con mortalidad y morbilidad significativa. Las causas de LRA incluyen infección, hipovolemia, shock séptico, insuficiencia cardiaca, y nefrotoxinas tales como antibióticos aminoglucósidos y agentes de radiocontraste. A pesar de avances en las técnicas y tecnologías en la terapia de reemplazo renal, la mortalidad asociada con AKI ha mantenido prácticamente sin cambios durante la última década.

La LRA no oligúrica es bien conocida por estar asociada con un mejor pronóstico que la LRA oligúrica. Debido a que la oliguria es un factor de riesgo o marcador de pobres resultados en LRA y también hace que la gestión de fluidos y electrolitos sea más difícil, muchos clínicos utilizan altas dosis de furosemida intravenosa para aumentar la producción de orina en un intento de convertir la LRA oligúrica a no oligúrica. Aunque furosemida se utiliza ampliamente en diferentes etapas de AKI, sus funciones clínicas y eficacia siguen siendo inciertas y controvertido.

Los ensayos controlados aleatorios son de importancia fundamental en la orientación de la práctica diaria de los clínicos, pero los principios farmacológicos, datos experimentales y observaciones clínicas también son importantes, sobre todo cuando las pruebas de ensayos controlados aleatorios no son concluyentes.

Farmacología de la furosemida

La furosemida es un ácido orgánico débil. Es predominantemente eliminado por los riñones (85%) en la que se metaboliza aproximadamente la mitad, y la mitad se secreta activamente en una forma inalterada por los transportadores de ácidos orgánicos en los túbulos proximales. El aclaramiento sistémico normal de la furosemida es aproximadamente 19 ml.kg -1 .min -1,

La furosemida se une altamente a proteínas (> 98%) y sólo una fracción muy pequeña del fármaco puede ser filtrada a través del glomérulo. La unión de furosemida a las proteínas plasmáticas facilita su secreción tubular renal y efecto diurético. Una reducción en la fracción unida a proteínas de furosemida en la hipoalbuminemia o en presencia de otro fármaco altamente unido a proteínas (por ejemplo, warfarina, fenitoína) reduce la secreción tubular de furosemida y su efecto diurético, y al mismo tiempo aumenta su eliminación metabólica. Por lo tanto, la presencia de una droga altamente unido a proteínas y la hipoalbuminemia puede contribuir a la resistencia al efecto diurético de la furosemida. Estos resultados experimentales son apoyados por la observación clínica de una respuesta diurética mejorada a la furosemida cuando se usa la administración de albúmina concomitante en pacientes con hipoproteinemia.

Actúa sobre el transportador de cloruro de sodio-potasio [Na-K-Cl 2 ] en el lado intra-luminal de la rama ascendente del asa de Henle. La acumulación de iones en el interior del lumen de los túbulos renales tras la administración de furosemida inhibe la pasiva re-absorción de potasio, calcio y magnesio, lo que resulta en un aumento de las pérdidas urinarias de estos iones. Furosemida también se ha demostrado efecto para bloquear la respuesta de retroalimentación tubuloglomerular. Hay tres factores determinantes de la respuesta diurética a la furosemida: las concentraciones urinarias de furosemida; el momento de la entrega de la furosemida para el sitio de acción; y la dinámica de la respuesta en el sitio de acción. La concentración urinaria de furosemida puede reducirse en presencia de otros ácidos orgánicos que compiten por los transportadores de ácidos orgánicos en los túbulos proximales. Los posibles ácidos orgánicos que compiten pueden incluir ácido urémico en la insuficiencia renal y las drogas, tales como probenecid, bencilpenicilina, cefalosporinas, ciprofloxacina, oxipurinol, bumetanida, y metabolitos activos de oseltamivir.

El curso temporal de la entrega de furosemida a su sitio de acción puede verse afectada por el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo renal, y la vía de administración de furosemida. La infusión furosemida es, en general, más eficaz que los bolos en la inducción de diuresis, incluso en pacientes con hipoalbuminemia. La cantidad de furosemida secretada en la orina parece ser similar después de que cualquiera de un bolo o infusión intravenosa, y como tal, el mecanismo para la acción diurética mejorada por medio de la infusión de furosemida puede estar relacionado con su inhibición prolongada de cotransportadores Na-K-Cl2 .

En términos de dinámica de respuesta, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona por la deshidratación, el tratamiento concomitante no esteroideo antiinflamatorio (AINE), y la insuficiencia cardíaca congestiva son factores importantes en la reducción de la respuesta farmacodinámica a la furosemida. Por ejemplo, hidratación intravenosa puede mejorar la respuesta diurética a la furosemida, especialmente cuando la furosemida está dada por un bolo en lugar de una infusión.

En pacientes con AKI, una respuesta diurética reducida a la furosemida puede aparecer debido a una combinación de diferentes mecanismos, incluyendo la reducción de la secreción tubular de la furosemida y una respuesta despuntada de los cotransportadores Na-K-Cl 2  en el asa de Henle. La respuesta diurética a la furosemida parece tener una relación inversa significativa con la gravedad de la LRA.

Farmacología de la furosemida

Un ácido orgánico secretada por transportadores de ácidos orgánicos en el proximal Túbulos en la orina

Aclaramiento = 19 ml.kg -1 .min -1 , 85% eliminado por los riñones
50% metaboliza y 50% excreta sin cambios por el riñón
La secreción de furosemida por los túbulos proximales se puede reducir en presencia de otros ácidos orgánicos en la sangre
Altamente unido a proteínas (> 98%)
La reducción de la unión de furosemida por hipoalbuminemia u otro fármaco unido altamente a proteínas puede aumentar su aclaramiento metabólico de proteínas, reducir su secreción tubular y efecto diurético
La semivida de eliminación es de aproximadamente 1,5-2 h en individuos sanos, pero se prolonga significativamente en pacientes con insuficiencia renal
El sitio de acción de la furosemida es el cotransportador Na-K-Cl 2  en el lado intra-luminal del bucle ascendente de Henle. La respuesta diurética a la furosemida depende de las concentraciones urinarias de furosemida, el momento de la entrega de furosemida a su sitio de acción, y la dinámica de la respuesta en el bucle de Henle

La evidencia actual sobre la eficacia de la furosemida a partir de estudios controlados aleatorios

Dos estudios controlados aleatorios sobre el uso de furosemida para prevenir o tratar la IRA se han publicado desde la publicación de la última meta-análisis. Incluyendo los nueve estudios en nuestra anterior metaanálisis , un total de 11 estudios que incluyeron 962 pacientes fueron considerados en esta revisión.

Furosemida no parece reducir el riesgo de requerir terapia de reemplazo renal (riesgo relativo (RR) 1,02; IC del 95% 0,90 a 1,16, p = 0,73) y la mortalidad hospitalaria (RR 1,12, IC del 95% 0,93 a 1,34, p = 0,23) cuando se utiliza como un fármaco preventivo o terapéutico en pacientes con riesgo de o con LRA establecido, respectivamente.

Papel potencial de la furosemida en pacientes con riesgo de AKI

Si hay fuertes datos experimentales para apoyar los beneficios de la furosemida en LRA, a continuación, un gran ensayo controlado aleatorio es esencial para confirmar su eficacia. La tensión de oxígeno en la médula renal es comparativamente baja debido a que sólo el 10% del flujo sanguíneo renal va a la médula interna. El hematocrito medular es también bajo en relación a la sangre arterial y junto con la relativamente alta demanda metabólica del asa de Henle, esta parte de los túbulos renales es particularmente propensa a la isquemia cuando hay una reducción en el flujo sanguíneo renal. En los estudios experimentales, la furosemida ha demostrado reducir la lesión medular renal durante condiciones hipóxicas. La furosemida puede mejorar el suministro de oxígeno y la demanda mediante la inhibición de la actividad de cotransportador Na-K-Cl 2  y el aumento de la producción de prostaglandina y el flujo sanguíneo. Sin embargo, esta respuesta hemodinámica intrarrenal de protección a la furosemida está ausente si el paciente está deshidratado o tratados con inhibidores de la prostaglandina (por ejemplo AINE), lo que sugiere que la deshidratación y los AINE puede contrarrestar la respuesta diurética a la furosemida y cualquier efecto protector de la furosemida sobre la isquemia medular. Además, la furosemida también se ha demostrado que es perjudicial para la filtración glomerular y el mecanismo de autorregulación del flujo sanguíneo renal,

Evidencia experimental más reciente sugiere que la patogénesis de LRA es mucho más complicado que un simple modelo hipóxico, que implica mecanismos interrelacionados de la isquemia, toxinas, coagulación, inflamación, y las interacciones de neutrófilos-endotelio. La patogénesis compleja de la LRA también es apoyado por el hecho de que la LRA es a menudo sólo una parte de una enfermedad multisistémica. Mientras LRA puede tener una mortalidad atribuible significativa, es inusual que per se que es la causa de la muerte. Por tanto, es poco realista esperar que la inhibición de los cotransportadores de Na-K-Cl 2 solo tendría un impacto significativo sobre la mortalidad de LRA.

A pesar de furosemida puede no ser útil en la reducción del riesgo de la terapia de reemplazo renal y la mortalidad directamente , todavía puede tener un papel potencial en algunas situaciones clínicas. En primer lugar, la LRA se asocia comúnmente con insuficiencia cardiovascular y lesión pulmonar aguda como parte de una enfermedad multi-sistema. La mortalidad de estos pacientes es muy alta. El uso de furosemida, como parte de un protocolo de gestión de fluido conservador, puede reducir la retención de líquidos y la duración de la ventilación mecánica sin causar insuficiencia renal. También vale la pena señalar que el riesgo de desarrollar LRA se redujo cuando se utilizó una estrategia de ventilación pulmonar protectora ARDS Network . Debido a que el escaso intercambio gaseoso es una de las posibles barreras para implementar la estrategia de protección pulmonar de ventilación y un estado fluido sobrecargado puede contribuir al deterioro en el intercambio gaseoso, tal vez furosemida puede tener un papel en evitar la retención de líquidos para facilitar estrategias de ventilación de protección pulmonar . Al adherirse a las estrategias de ventilación de protección pulmonar en pacientes con lesión pulmonar aguda y sin inestabilidad hemodinámica, furosemida puede ser útil en la prevención de LRA indirectamente .

En segundo lugar, como se espera de la farmacología de la furosemida, el efecto diurético de la furosemida depende de flujo sanguíneo renal, y la función del túbulo proximal y asa de Henle. La observación clínica sugiere la LRA no oligúrica es una forma más leve de LRA oligúrica, y una respuesta de diuresis forzada urinaria a paso ligero y sostenida con la furosemida en la etapa temprana de LRA puede considerarse benéfico y tener menor riesgo de requerir terapia de reemplazo renal. Es, sin embargo, la gravedad de la LRA que determina si un paciente responderá a la furosemida y no la furosemida que determina la gravedad de AKI.

En tercer lugar, la furosemida puede aumentar la excreción urinaria de agua, sodio, potasio, ácidos, y calcio en pacientes que todavía son sensibles a la furosemida. Como tal, la furosemida puede ser útil para reducir la gravedad de hiperpotasemia, acidosis, y la sobrecarga de líquidos en AKI suave. Del mismo modo, la furosemida puede ser útil para la corrección de la acidosis hiperclorémica después de una gran cantidad de intravenosa de solución salina, si el paciente se juzga que es adecuadamente o excesivamente hidratado.

Por último, la furosemida se ha demostrado que ofrece algunos beneficios en grupos seleccionados de pacientes que están en riesgo de LRA. Por ejemplo, furosemida se ha demostrado que reduce la hipertensión portal y mejorar la tasa de filtración glomerular en pacientes con hipertensión portal y ascitis, probablemente a través de supresión de una activadas eje renina-angiotensina-aldosterona. Furosemida también parece ser más eficaz que el manitol cuando se combina con la hidratación utilizando solución salina para evitar nefrotoxicidad inducida por cisplatino. Aunque la furosemida se utiliza a menudo con la hidratación para mejorar la excreción de ácido úrico en la prevención del síndrome de lisis tumoral, no hay estudios controlados aleatorios para apoyar su eficacia en esta situación. De hecho, la evidencia reciente sugiere que un mecanismo de cristal-independiente juega un papel significativo en LRA relacionado con el síndrome de lisis tumoral.

Peligros potenciales del uso de furosemida

En primer lugar, es importante hacer hincapié en que la furosemida puede aumentar la producción de orina sin mejorar el aclaramiento de creatinina y la función renal. Un aumento transitorio de la producción de orina después de la furosemida puede crear una falsa sensación de seguridad, como si el medicamento hubiera ‘solucionado el problema’ o cambiado el curso de la LRA. Esto tiene el potencial de retrasar el proceso de diagnóstico y terapéutico de orientación las causas subyacentes de LRA, tales como hipovolemia, obstrucción del tracto de salida urinaria y sepsis. Como tal, la administración de furosemida sólo debe considerarse después de mucha atención a las causas subyacentes de la oliguria y el estado hemodinámico del paciente. La hidratación adecuada es importante para determinar el uso del diurético y considerar la respuesta protectora renovascular a la furosemida. Además, una baja concentración de sodio en orina se ha sugerido como un medio para diferenciar entre la hipovolemia y la normovolemia en pacientes con oliguria. El análisis de sodio urinario ciertamente llegará a ser inútil una vez que se administra furosemida. En individuos sanos, las concentraciones de sodio urinaria después de furosemida intravenosa son entre 60 y 70 mmol.l -1. Del mismo modo, otros marcadores urinarios de LRA (por ejemplo, proteína de unión a retinol) también pueden ser afectados por la furosemida, y sus concentraciones urinarias deben interpretarse como una relación de las concentraciones de creatinina en orina.

En segundo lugar, es tentador administrar grandes dosis repetidas de furosemida para mejorar la producción de orina de los pacientes con LRA severa. Estos pacientes tienen el mayor riesgo de ototoxicidad de furosemida porque la eliminación de furosemida se reduce significativamente en la insuficiencia renal grave. El riesgo aumenta con aminoglucósido concurrente y vancomicina, y posiblemente en pacientes sedados que no pueden informar los síntomas de ototoxicidad. La evidencia reciente sugiere que el uso de grandes dosis o infusión furosemida prolongada a retrasar la diálisis puede de hecho estar asociada con una mayor mortalidad en LRA que la diálisis precoz.

En tercer lugar, la furosemida puede inducir aciduria. La orina ácida se ha demostrado que aumenta la precipitación de la glicoproteína urinaria (uromodulin, también llamada proteína de Tamm-Horsfall) con mioglobina y la vasoconstricción inducida por Metamioglobina.  Del mismo modo, la aciduria puede ser potencialmente dañinos mediante la inducción de la formación de cilindros metahemoglobina nefrotóxicos en pacientes con hemólisis intravascular grave. Recientemente, bicarbonato de sodio ha sido demostrado ser útil en la prevención de LRA después de la cirugía cardíaca. Es posible que la hemólisis durante la circulación extracorpórea contribuye a la IRA después de la cirugía cardíaca, y como tal, la furosemida puede ser potencialmente dañino para la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea mediante la inducción de la aciduria. Puede, por lo tanto, ser prudente para controlar el pH urinario y considerar la terapia de bicarbonato de sodio concurrente si la furosemida se utiliza en pacientes con rabdomiolisis o hemólisis. Además, la aciduria también se ha sugerido para promover la formación de radicales libres por radiocontraste, y esto explica por qué la furosemida puede ser perjudicial y el bicarbonato de sodio o acetazolamida puede ser protectora en la prevención de la nefropatía por contraste.

Efectos potenciales positivos del uso de furosemide en LRA establecida

Como parte de la estrategia para evitar la retención de líquidos en pacientes con lesión pulmonar aguda co-existente de modo que la estrategia de ventilación con protección pulmonar ARDS Network se pueden implementar para reducir el riesgo de LRA, duración de la ventilación mecánica, y la estancia en la unidad de cuidados intensivos. 

Usando respuesta urinaria a la furosemida como una prueba de pronóstico para predecir el riesgo de necesitar terapia de sustitución renal
El uso concomitante de furosemida con octreotide mejora la tasa de filtración glomerular, la producción de orina y la hipertensión portal en pacientes con hipertensión portal y ascitis en comparación con octreotide solo
Como parte de la terapia de hidratación y bifosfonatos para la hipercalcemia
La furosemida más solución salina 0.9% es mejor que solución salina 0.9% con manitol en la prevención de la nefrotoxicidad inducida por cisplatino
Para controlar la hiperpotasemia y acidosis en acidosis tubular renal hiperpotasémica que es común en las primeras etapas de la nefropatía diabética y nefritis intersticial

Por último, la furosemida tiene algunos efectos sistémicos no deseados. Las altas dosis de furosemida puede precipitar la vasoconstricción y puede ser perjudicial en pacientes con mala función miocárdica. Los cotransportadores de Na-K-Cl 2  están presentes en el tracto respiratorio y furosemida puede afectar potencialmente la función mucociliar y la eliminación del moco. La furosemida tiene algunas interacciones farmacológicas importantes. La furosemida reduce el aclaramiento de la teofilina, otros ácidos orgánicos, y gentamicina. Se reduce el efecto terapéutico de la warfarina, pero aumenta el efecto hipopotasémico de la anfotericina, el efecto antiepiléptico de valproato de sodio de, el efecto hipotensor y renal de los inhibidores de angiotensina la enzima convertidora, y el riesgo de ototoxicidad de los aminoglucósidos y vancomicina.

Peligros potenciales de la utilización de furosemida en pacientes que están en riesgo de, o con lesión establecida, renal aguda (IRA).
Una mejora en la producción de orina puede ser mal interpretada como una mejora en la función renal, lo que retrasa el proceso de diagnóstico y terapéutico para las causas subyacentes de LRA.
Induce hipovolemia, hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica
Limita el uso de concentraciones de sodio urinario para diferenciar entre la hipovolemia y la normovolemia
El retraso de la terapia de reemplazo renal puede aumentar la mortalidad.
Induce ototoxicidad a altas dosis en pacientes con aclaramiento renal reducido de furosemida
Las dosis altas pueden inducir vasoconstricción sistémica.
Reduce transporte mucociliar y la eliminación del esputo mediante la inhibición de cotransportadores Na-K-Cl 2  de las vías respiratorias
Acidifica la orina y reduce la solubilidad de la mioglobina y la hemoglobina en pacientes con rabdomiolisis y hemólisis intravascular (incluyendo bypass cardiopulmonar), respectivamente. La aciduria también puede promover la formación de radicales libres en la orina por agentes de radiocontraste.
Las interacciones farmacológicas: (i) reduce aclaramiento de la teofilina, gentamicina, y otros ácidos orgánicos (bencilpenicilina, cefalosporinas, oxipurinol, bumetanida, metabolito activo de oseltamivir); (Ii) aumenta el riesgo de hipopotasemia inducida por anfotericina, efecto antiepiléptico de valproato, el efecto hipotensor de los inhibidores de conversión de la angiotensina-enzima; (Iii) reduce el efecto terapéutico de la warfarina, pero warfarina también reduce el efecto diurético de la furosemida
Consideraciones especiales para uso intra-operatoria de furosemida por anestesistas.

La furosemida no tiene beneficios y es posiblemente dañino si se utiliza con agentes de contraste radiológico, en pacientes con rabdomiolisis, y durante la cirugía cardiaca con circulación extracorpórea
Furosemida (y deshidratación) pueden agravar la lesión renal aguda cuando se usa con agentes nefrotóxicos concurrentes tales como aminoglucósidos, vancomicina, y las drogas no esteroides anti-inflamatorios
Furosemide hará que la producción de orina ya no es un punto final útil para la reposición de líquidos y debe evitarse, a menos que exista en método adecuado para valorar la respuesta a líquidos durante la reanimación del volumen intravascular.
Una pequeña dosis de furosemida (<10 mg) puede ser considerado para corregir la acidosis hiperclorémica inducida por una gran cantidad solución salina al 0.9% en pacientes que no son hipovolémicos.
Si se utiliza la furosemida intravenosa para reemplazar furosemida oral, sólo se requiere la mitad de la dosis oral. La furosemida intravenosa es aproximadamente dos veces más potente y más rápido que la furosemida oral en inducción de la diuresis.

Conclusión

Conclusiones

Las pruebas actuales de los ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales sugiere que la furosemida es poco probable que sea capaz de mejorar la función renal o la mortalidad directamente . En los pacientes con lesión pulmonar aguda y sin inestabilidad hemodinámica, furosemida puede ser útil para evitar la retención de líquidos para facilitar la ventilación mecánica. La farmacología de furosemida y los datos de observación sugieren que los pacientes con LRA leve responderán a la furosemida mejor que los pacientes con LRA severa. Si la furosemida se utiliza con cuidado, todavía puede tener un papel clínico en algunos pacientes con LRA leve.

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