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Encefalopatía en niños con falla hepática aguda

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

Encefalopatía: la encefalopatía hepática (HE) es un síndrome neuropsiquiátrico asociado con la disfunción hepática. Tiene una incidencia aproximada del 15% al momento del diagnóstico.

La EH está determinada por evaluaciones clínicas seriales de comportamiento, cognición, examen neurológico y, ocasionalmente, electroencefalograma (EEG) para categorizar al paciente en una de las cinco etapas clínicas de encefalopatía, que van desde el estadio 0 (evidencia mínima o nula de disfunción neurológica) hasta Etapa IV. Las etapas de encefalopatía se definen de forma ligeramente diferente en bebés y niños de hasta 48 meses de edad en comparación con niños mayores y adultos.  La estadificación clínica de HE se desarrolló originalmente para evaluar a los pacientes con cirrosis en lugar de insuficiencia hepática aguda (IHA). No obstante, se ha encontrado que el sistema de puntuación tiene importantes implicaciones clínicas y pronósticas en adultos y niños con IHA.

La encefalopatía hepática no siempre es clínicamente aparente en bebés y niños pequeños. Distinguir la encefalopatía hepática de otras causas de un estado mental alterado como sepsis, hipotensión, alteraciones electrolíticas, hipoglucemia, ansiedad o “psicosis en la unidad de cuidados intensivos (UCI)” es difícil para todos los grupos de edad. La hiperamonemia juega un papel central en el desarrollo de HE en la mayoría de los casos. Aunque un nivel específico de amoniaco no da como resultado un grado predecible de encefalopatía, un nivel de amoníaco igual o superior a 200 micro moles / l se ha asociado con una mayor mortalidad.

El tratamiento inicial de HE incluye minimizar el exceso de estimulación, la cabeza elevada a un ángulo de 20 a 30 grados, tratar la sospecha de sepsis y, si es posible, eliminar los medicamentos sedantes que pueden afectar el estado mental. Para los pacientes con EH progresiva asociada con hiperamonemia, sugerimos el tratamiento médico con lactulosa, que se usa empíricamente, aunque solo hay pruebas débiles para sugerir que es efectiva. La dosis inicial de lactulosa es de 0.4 a 0.5 g / kg cada dos horas por vía oral o por sonda nasogástrica, con la dosis ajustada según sea necesario para producir de dos a tres heces blandas por día. “Descontaminación” intestinal con rifaximina o neomicina puede usarse como un tratamiento de segundo nivel, pero la ototoxicidad y la nefrotoxicidad son riesgos potenciales cuando se usa neomicina. La restricción de la ingesta de proteínas a no más de 1 g / kg / día puede ayudar a reducir la producción de amoníaco. Los secuestradores de amoníaco utilizados para tratar pacientes con defectos del ciclo de la urea no se han estudiado adecuadamente y rara vez se utilizan en la insuficiencia hepática aguda (IHA).

Algunos pacientes con HE desarrollan un aumento clínicamente importante en la presión intracraneal, que puede tener consecuencias devastadoras. La monitorización directa de la presión intracraneal es el procedimiento más sensible y específico que se debe utilizar en comparación con procedimientos neuroradiográficos menos invasivos, como la tomografía computarizada (TC) craneal o la ecografía transcraneal.

Los niños con FHA pueden experimentar convulsiones generalizadas o focales, o convulsiones no clínicas. En la mayoría de los casos, el tratamiento comienza con fenitoína, pero las prácticas son variables y no existe un estándar de atención definitivo. Para las convulsiones que son refractarias a la fenitoína, las opciones terapéuticas pueden incluir infusión de midazolam, fenobarbital, levetiracetam o topiramato . La selección del fármaco depende del estado mental del paciente, la estabilidad fisiológica, la disponibilidad de la monitorización del EEG para valorar las infusiones de fármacos y la experiencia institucional.

Edema cerebral

El edema cerebral es una complicación potencialmente mortal en FHA. Puede llevar a una lesión cerebral isquémica e hipóxica, o a una hernia de tronco cerebral y a la muerte. Ocurre más comúnmente en aquellos con encefalopatía hepática avanzada (estadio III o IV) y puede progresar rápidamente.

La detección de edema cerebral en las primeras etapas es difícil, porque la monitorización no invasiva con evaluación clínica o estudios radiográficos carece de sensibilidad. La medida más sensible de la presión intracraneal (ICP) requiere la colocación quirúrgica de un monitor ICP. La decisión sobre el inicio de la monitorización de la PIC debe equilibrar la necesidad de un control constante en un paciente intubado y comatoso frente al riesgo de hemorragia. Las decisiones para proceder deben tomarse con la consulta de especialistas en neurología pediátrica y neurocirugía. En general, la monitorización de la PIC está reservada para pacientes con encefalopatía en estadio III o IV. Los riesgos informados incluyen sangrado en 10 a 20 por ciento de los pacientes, aunque la cantidad de sangrado es a menudo mínima. Una vez que el monitor ICP está en su lugar y funciona correctamente, puede ser una herramienta valiosa para evaluar continuamente la respuesta a ICP y su tratamiento. El monitor ICP también se considera valioso durante los procedimientos quirúrgicos, incluido el trasplante de hígado, para medir el líquido y el tratamiento médico del paciente inconsciente.

El monitoreo de la presión intracraneal en los niños sigue siendo controvertido debido a las complicaciones asociadas del procedimiento y la falta de pruebas de que la monitorización mejore la supervivencia.

La patogénesis del edema cerebral es compleja y probablemente involucre la interacción entre el amoníaco, el flujo sanguíneo cerebral y la inflamación. Los niveles elevados de amoníaco se generan como consecuencia del hígado defectuoso, lo que conduce a un aumento de las concentraciones intracerebrales. El amoníaco ingresa al astrocito, que es rico en glutamina sintetasa. La conversión de amoníaco y glutamato a glutamina, un potente osmolito intracelular, crea un gradiente osmótico que favorece la inflamación de los astrocitos y contribuye al edema cerebral y la hipertensión intracraneal. Los cambios en el medio inflamatorio, la sepsis, la administración de fluidos o hemoderivados y otros factores pueden provocar un aumento repentino y a menudo imprevisto de la presión intracraneal.

El tratamiento del edema cerebral implica un cuidado de apoyo meticuloso para mantener los siguientes objetivos:

  • Saturación de oxígeno por encima del 95 por ciento
  • Fluido diario total entre 85 y 90 por ciento de mantenimiento
  • Mantener una presión diastólica> 40 mmHg o por arriba de la p25 para su edad
  • Minimiza la agitación
  • Elevación de la cabeza de 20 ° a 30 °

Consideración de antibióticos empíricos de amplio espectro para minimizar el desarrollo de infección bacteriana: en los niños con FHA, la infección a veces se presenta con deterioro neurológico, en lugar de síntomas típicos de infección.

Las terapias dirigidas específicamente para mejorar el edema cerebral no han cumplido con el rigor científico. Las estrategias comunes incluyen solución salina hipertónica para mantener el sodio sérico entre 145 y 150 mEq / L, y manitol para mantener la osmolaridad sérica entre 300 y 320 mOsm / L para crear un gradiente osmótico más favorable para extraer agua del cerebro. El manitol también se usa como medicamento de rescate para los signos clínicos de herniación no local, que incluye dilatación pupilar que no responde a la luz, bradicardia e hipertensión. La hipotermia se ha utilizado en adultos con insuficiencia hepática aguda con cierto éxito, pero no se ha estudiado en niños.

El sodio al 3% se inicia a 0.1 ml kg hora y se va titulando hasta alcanzar los niveles de sodio comentados, permitiendo un máximo diario de elevación de sodio de 10 mEq/L. Su contraindicación es una osmolaridad mayor de 360.

El manitol se usa en bolos de 0.5 a 1 g por kg de peso cada 6 horas. Estaría contraindicado con una osmolaridad superior a 320 mOsm.

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Hiperleucocitosis y leucostasis

La hiperleucocitosis se refiere a una anomalía de laboratorio que se ha definido de forma variable como recuento total de leucocitos mayor que 50,000 por mL o por arriba de 100,000 por mL . Por el contrario, leucoestasis (también llamado hiperleucocitosis sintomática) es una emergencia médica más frecuente en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o leucemia mieloide crónica (LMC) en crisis blástica. Se caracteriza por un recuento de células extremadamente elevada y síntomas de disminución de perfusión tisular.

Leucostasis es un diagnóstico patológico en el que los tapones de glóbulos blancos se van en la microvasculatura. Clínicamente, leucostasis suele ser diagnosticada empíricamente cuando un paciente con leucemia e hiperleucocitosis presenta dificultad respiratoria o déficit neurológico. El tratamiento oportuno se indica ya que, si se deja sin tratamiento, la tasa de mortalidad de una semana es de aproximadamente 20 a 40 por ciento.

EPIDEMIOLOGÍA  –  La incidencia de hiperleucocitosis y leucostasis variar según el tipo leucemia y población de pacientes. En general, los síntomas de leucostasis son más comunes en leucemias con blastos grandes, poco deformable, tal como leucemia mieloide aguda.

●Leucemia mieloide aguda – La hiperleucocitosis está presente en 10 a 20 por ciento de los pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada (AML). Es más común en pacientes con leucemia mielomonocítica (FAB-M4) , leucemia monocítica (FAB-M5) de , o la variante microgranular de la leucemia promielocítica aguda (FAB-M3). Los síntomas de la leucostasis se producen con menos frecuencia y normalmente afectan a los pacientes con glóbulos blancos con cuenta con más de 100 x 10 9 / L (100,000 / microL) .

●Leucemia linfoblástica aguda – La hiperleucocitosis se ve en 10 a 30 por ciento de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada (ALL). La incidencia parece ser mayor en los lactantes, los pacientes entre las edades de 10 y 20 años, varones, y los que tienen un fenotipo de células T. Los síntomas de leucoestasis rara vez se observan en pacientes con LLA y hiperleucocitosis. Síndrome de lisis tumoral y coagulación intravascular diseminada son complicaciones más comunes relacionados con el recuento de leucocitos elevada.

●Leucemia linfocítica crónica – Una proporción significativa de pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) presente con hiperleucocitosis. Los síntomas de la leucostasis son raros a menos que el recuento de leucocitos es superior a 400 x 10 9 / L (400,000 / microL) .

●Leucemia mieloide crónica – Los pacientes con leucemia mieloide crónica típicamente se presentan con leucocitosis y un recuento de leucocitos mediano de aproximadamente 100 x 10 9 / L (100,000 / microL) . Muy a menudo, estos son los neutrófilos segmentados, metamielocitos, y mielocitos. Los síntomas de leucostasis son muy poco frecuentes en pacientes en fase crónica, pero se pueden ver ocasionalmente en pacientes con crisis blástica mieloide y conteo de blastos muy elevados.

FISIOPATOLOGÍA  –  La fisiopatología de la leucostasis no se entiende bien. Hay dos teorías principales, que no son excluyentes entre sí:

●Puede ser debido a un aumento de viscosidad de la sangre como una complicación directa de una gran población de blastos leucémicos que son considerablemente menos deformable que leucocitos maduros. Con el aumento de los recuentos, los tampones de estas células más rígidas pueden desarrollarse en la microcirculación, lo cual se impide el flujo de sangre (leucostasis). Esta situación puede ser agravada por transfusiones de glóbulos rojos o el uso de diuréticos, ambos de los cuales puede aumentar la viscosidad de la sangre entera.

●Hipoxemia local, puede ser exacerbada por la alta actividad metabólica de las explosiones en división y la producción asociada de diversas citoquinas. Estas citoquinas pueden dar lugar a daño endotelial y posterior hemorragia que se añade al daño hipóxico ya presente a partir de la reducción del flujo de sangre. Los blastos leucémicos pueden migrar a los tejidos circundantes, causando daño adicional.

SIGNOS Y SÍNTOMAS  –  A pesar de la evidencia patológica de leucoestasis se puede encontrar en la mayoría de los órganos en pacientes con recuentos muy altos de glóbulos blancos, los principales síntomas clínicos de leucoestasis y causas de muerte temprana están relacionadas con la afectación del sistema nervioso central (aproximadamente 40 por ciento) y los pulmones (aproximadamente 30 por ciento).

●Signos y síntomas pulmonares: incluyen disnea y la hipoxia con o sin difusión hacia el  intersticial o alveolar observada en la radiografía de tórax. La medición de la pO2 arterial puede disminuir falsamente en pacientes con hiperleucocitosis, ya que los glóbulos blancos en el tubo de ensayo utilizan oxígeno. La oximetría de pulso proporciona una evaluación más precisa de la saturación de O2 en esta configuración.

●Signos y síntomas neurológicos: incluyen cambios visuales, cefalea, mareos, tinnitus, la inestabilidad de la marcha, confusión, somnolencia y, de vez en cuando, coma. Además, los pacientes que se presentan con hiperleucocitosis tienen un mayor riesgo de hemorragia intracraneal que persiste durante al menos una semana después de la reducción de la cantidad de glóbulos blancos.

Aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con leucostasis son febriles.

●Signos o síntomas de leucostasis menos comunes incluyen signos electrocardiográficos de isquemia miocárdica o sobrecarga ventricular derecha, el empeoramiento de la insuficiencia renal, el priapismo, la isquemia aguda de las extremidades, o infarto intestinal.

Ocasionalmente, los pacientes desarrollan disnea y empeoramiento de la hipoxemia después del inicio de la quimioterapia, debido a la lisis de las células leucémicas atrapadas en los pulmones.

Las anormalidades de laboratorio  –  La hiperleucocitosis pueden resultar en anormalidades de laboratorio, que puede ser debido a la interferencia con los ensayos de laboratorio o puede ser una consecuencia del elevado número de blastos circulantes.

pO2 arterial puede estar falsamente disminuida debido a la actividad metabólica mejorada de las células malignas, incluso cuando la muestra se coloca apropiadamente en el hielo durante el transporte al laboratorio. La oximetría de pulso proporciona una evaluación más precisa de la saturación de O2.

El recuento de plaquetas puede ser sobreestimado por los contadores hematológicos automatizados porque fragmentos de explosiones en frotis de sangre pueden ser erróneamente contados como plaquetas. Un recuento de plaquetas manual y cuidadosa con revisión del frotis de sangre periférica es apropiada en esos entornos.

El potasio en suero se puede elevar falsamente debido a su liberación de los blastos leucémicos durante el proceso de coagulación in vitro. Los niveles de potasio medidos a partir de muestras de plasma heparinizado, en lugar de suero, puede evitar este efecto.

La coagulación intravascular diseminada (DIC) se produce en hasta un 40 por ciento de los pacientes.

●Síndrome de lisis tumoral espontánea (TLS) está presente en hasta 10 por ciento de los pacientes con leucostasis.

DIAGNÓSTICO  –  leucostasis (hiperleucocitosis sintomática) se diagnostica empíricamente cuando un paciente con leucemia y un glóbulo blanco (WBC) de más de 100 x 10 9 / L (100,000 / microL) se presenta con síntomas que se cree que es debido a la hipoxia tisular, más comúnmente respiratoria o aflicción neurológica. El diagnóstico requiere un alto grado de sospecha, y algunos pacientes han demostrado ser patológicamente leucoestasis en el recuento de leucocitos por debajo de este nivel.

Patológicamente, leucostasis se diagnostica cuando una biopsia de tejido implicado demuestra tapones de las células blancas en la microvasculatura. Un diagnóstico patológico de leucostasis rara vez se obtiene debido a los riesgos asociados con la biopsia de tejidos afectados.

TRATAMIENTO – La leucostasis (hiperleucocitosis sintomática) constituye una emergencia médica, y se deben hacer esfuerzos para estabilizar rápidamente el paciente y disminuir el recuento de glóbulos blancos. En la mayoría de los casos, la citorreducción rápido se puede lograr con la quimioterapia de inducción, que debe ser administrado en conjunción con la profilaxis del síndrome de lisis tumoral. Debido a que el deterioro clínico a veces puede ocurrir rápidamente, la mayoría de los médicos también abogan por la pronta iniciación de la terapia citorreductora en pacientes con hiperleucocitosis asintomática. Reanimación adecuada de líquidos para evitar la deshidratación y asegurar una buena producción de orina es importante.

Citorreducción  –  Veinte a 40 por ciento de los pacientes con hiperleucocitosis sintomática mueren dentro de la primera semana de presentación. La tasa de mortalidad parece no estar relacionado con el nivel del recuento de glóbulos blancos, pero los pacientes con síntomas (por ejemplo, dificultad respiratoria o compromiso neurológico) tienen un pronóstico significativamente peor en comparación con pacientes que tienen hiperleucocitosis solo.

La citorreducción se puede lograr a través del uso de la quimioterapia  o leucaféresis. Si bien ambas modalidades rápidamente disminuyen el recuento de glóbulos blancos circulantes, la quimioterapia también destruye las células de leucemia en la médula ósea y es el único tratamiento probado para mejorar la supervivencia. No ha habido estudios prospectivos o grandes estudios observacionales que comparan estas dos opciones para el tratamiento de la hiperleucocitosis y leucostasis.

En general, se propone el siguiente enfoque para pacientes con hiperleucocitosis:

Para los pacientes con hiperleucocitosis sintomática o asintomática, se sugiere el tratamiento inicial con quimioterapia de inducción en lugar de hidroxiurea o leucoféresis. Esto debe ir acompañado de la profilaxis síndrome de lisis tumoral con la hidratación agresiva y alopurinol.

Nuestra preferencia para la quimioterapia de inducción se basa principalmente en el conocimiento de que dicha terapia es también un paso necesario para el éxito tratamiento de pacientes con leucemia. Además, el deterioro clínico puede ocurrir incluso después de que el recuento de glóbulos blancos se ha reducido significativamente.

Una excepción a este enfoque puede ocurrir en pacientes que no pueden iniciar la quimioterapia de inducción inmediatamente. Tales pacientes incluyen los que tienen acceso los pobres venosa, insuficiencia renal, y otras alteraciones metabólicas graves, y los que tienen retrasos en el inicio de la profilaxis del síndrome de lisis tumoral. Si la quimioterapia de inducción se debe retrasar, nuestro enfoque de hiperleucocitosis depende de si el paciente presenta síntomas de hiperleucocitosis (es decir, leucostasis).

Para los pacientes sin síntomas de leucostasis que debe tener la quimioterapia de inducción retrasada, se sugiere la citorreducción con hidroxiurea en lugar de leucoféresis. Citorreducción con hidroxiurea puede precipitar o exacerbar la hiperuricemia y ocasionalmente precipitar TLS, por lo tanto, estos pacientes también necesitan hidratación intravenosa y la profilaxis TLS.

Para los pacientes con síntomas de leucostasis que debe tener la quimioterapia de inducción retrasada, sugerimos citorreducción inicial con leucoféresis en combinación con hidroxiurea para reducir o estabilizar el recuento de glóbulos blancos.

Consideraciones adicionales de la leucoféresis incluyen:

●La leucoféresis por lo general requiere la colocación de un catéter de gran calibre, venoso central, sólo está disponible en los centros médicos selectos, y carece de normalización. El procedimiento también se puede hacer usando venas antecubital si son adecuados para la colocación de agujas de ánima grande bilateralmente.

Un pequeño número de plaquetas se eliminan inevitablemente con los blastos leucémicos, lo que resulta en el empeoramiento de la trombocitopenia.

Algunos pacientes requieren varias sesiones para controlar su recuento de glóbulos blancos, mientras que muchos otros, presumiblemente aquellos con la leucemia mieloide aguda más rápida proliferación (LMA), no responden a varias sesiones de leucoféresis .

TRATAMIENTO DE APOYO  –  Las siguientes medidas de apoyo deben ser considerados para todos los pacientes con hiperleucocitosis:

●La leucostasis sintomática puede ser precipitado por aumentos en la viscosidad de la sangre entera siguientes transfusiones de glóbulos rojos. Tales transfusiones deben suspenderse, si es posible, hasta que se reduzca el recuento de blastos. Si una transfusión es necesaria, se debe inyectarse lentamente, la administración de una sola unidad de glóbulos rojos , o durante el procedimiento de leucoféresis. La hidratación se fomenta y los diuréticos no se recomiendan.

Los pacientes con hiperleucocitosis están en riesgo de síndrome de lisis tumoral (TLS), aunque este síndrome es menos común en los pacientes con AML que en aquellos con leucemia aguda linfoblástica (ALL) o linfoma de Burkitt. La lisis tumoral se evita mejor con hidratación intravenosa para asegurar un flujo adecuado de orina, alopurinol para reducir los niveles de ácido úrico en suero, y la corrección de cualquier trastornos electrolíticos o causas de la insuficiencia renal reversible.

Aunque se recomienda hidratación intravenosa para la gestión y prevención del síndrome de lisis tumoral, se debe tener cuidado para evitar la sobrehidratación e hipervolemia que podría exacerbar los síntomas pulmonares.

●Las anomalías de la coagulación, incluyendo coagulación intravascular diseminada, aumentar aún más el riesgo de hemorragia local. El tratamiento específico dirigido a la DIC debe ser considerado.

Los pacientes también deben recibir transfusiones de plaquetas profilácticos para mantener un recuento de mayor de 20 a 30,000 / microL hasta que el recuento de leucocitos se ha reducido y la situación clínica se ha estabilizado. El riesgo de hemorragia intracraneal es mayor después de que el recuento de glóbulos blancos se ha reducido notablemente, lo que sugiere que puede ocurrir una lesión por reperfusión cuando la circulación se restablece a los lechos capilares previamente hipoxémicos o isquémicos. Por lo tanto, el apoyo de plaquetas agresivo y corrección de la coagulopatía deben continuar durante varias semanas durante el período de inducción de la remisión.

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